1974年進入青山學院大學參加民謠社結識關口和之，隔年大森隆志與原由子進入青山學院大學就讀，也加入了民謠社，在幾次的樂團組合解散之後，最後終於以「南方之星」為名參加歌唱比賽，獲得一紙唱片契約，並在1978年正式出道，以多首經典歌曲「淚吻」、「海嘯」等叱吒日本樂壇至今。身為「南方之星」主唱及吉他手的桑田佳祐也負責「南方之星」主要作詞作曲之大任，可謂「南方之星」靈魂人物。在1986年桑田佳祐與其他樂手合組KUWATA BAND，只限一年活動。1987年展開個人音樂活動發行首次個人單曲「悲傷的心情」至今。1991年又因「Acoustic Revolution」演唱活動而與小林武史等人組成「SUPER CHIMPANZEE」。除了音樂活動之外，自1993年以來，桑田佳祐每年都為拯救愛滋舉行演唱表演活動，包括與奧田民生合作的「光的世界」及小孩先生的「奇蹟的地球」。2002年12月1日他將與岸谷五朗、江角真紀子等人一起於日本武道館舉行「行動救愛滋」活動。作為南方之星主唱的身分最為人所知，樂團作品之作詞作曲亦多由他完成。有『いとしのエリー』、『真夏の果実』、『TSUNAMI』等等名曲。作詞常諷刺性地表現愛，性，世態等。風格時而幽默，時而情色，時而看似不知所云，時而悲哀，時而正經。各種各樣類型的歌詞都靈活使用著，風格可謂詭譎多變。作曲方面亦為日本首屈一指的名曲製造機，以結合了日本音樂風格與西樂音樂性的樂曲受到極高之評價。曲調風格從搖滾風格強的東西到敘事聲樂曲，製作技術從傳統樂器到現代的電腦合成軟體等技術也都使用熟練。在單獨表演的音樂活動也活躍著。自1978年出道以來30餘年持續站在J-POP界的第一線。音樂雜誌『ロッキング・オン』將其譽為「流行音樂之神」。同時，對日本的許多的音樂人帶來影響，「我是桑田先生（南方之星）的歌迷喔」「受到他的影響很大」等公開說著的音樂人非常之多。自青山學院大學在校中即熱中於樂團活動，曾組成了「溫泉あんまももひきバンド」、「脳卒中」、「ピストン桑田とシリンダーズ」、「青學ドミノス」等樂團，最後結成的團南方之星直到今日。（「南方之星」的團名是朋友取的。）1987年的固定單獨活動開始以後也能良好兼顧原來的南方之星主唱工作，兩邊各自活躍的活動，在商業性方面也持續維持成功的稀少例子之一。2010年7月，證實患上早期食道癌，演藝公司決定桑田至少休養半年以專心治療。 但因術後復原狀況良好，在醫師準許下於2010年的第61屆NHK紅白歌合戰中出場，並宣告復出音樂活動，而休養前未能錄完的新專輯“MUSICMAN”也已完成。
1986年1月 限定組成一年的KUWATA BAND4月5日 發行第一支單曲「BAN BAN BAN 」除了囊括音樂排行節目冠軍外，也是日本公信榜TOP3，是資生堂夏季廣告活動曲，並成為第一屆日本金碟大賞年度單曲。7月5日同時發行「MERRY X’MAS IN SUMMER」、「SKEP BEAT」兩首單曲，大膽挑戰意味濃厚，「MERRY X’MAS IN SUMMER」為日本公信榜TOP3，「SKEP BEAT」為日本公信榜TOP1。7月14日 發行專輯「NIPPOM NO ROCK BAND」，全曲英文歌詞的搖滾專輯造成話題，並獲得當年日本唱片大賞最佳專輯獎。7月21日~ 展開全日本50場「KUWATA BAND ROCK CONCERT」巡迴演唱11月5日 發行第四支單曲「ONE DAY」，日本公信榜TOP 1，也是最佳作曲人桑田佳佑的情歌經典曲12月5日 發行2CD現場演唱專輯「ROCK CONCERT」1987年1 月10日 發行LIVE VIDEO「ONE DAY」動員東寶攝影棚的觀眾所收錄的現場演唱。1月8日~ 巡迴演唱「KUWATA BAND FINAL ~ 我們 1987」全日本16場演唱，直到2月9日最後一場 KUWATA BAND也宣告解散。4月23日 桑田與松田為了充電，赴美一個半月，期間與霍爾與奧茲一起錄製「SHE’S A BIG TEASER」這首歌，同時他也為霍爾與奧茲的「REALOVE」跨刀演唱。10月6日 發行個人第一支單曲「悲傷的心情（JUST A MAN IN LOVE）」3月16日 發行個人第二支單曲「（I FEEL THE ECHO）」日本公信榜TOP 27月9日 發行第一張個人專輯「KESUKE KUWATA」日本公信榜TOP 1